激活細胞“能量工廠”（科技大觀）

隨著老齡化社會進程加快，阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病受到更多關注。世界衛生組織最新數據顯示，近年來，全球僅阿爾茨海默病每年就新增近千萬例。當前，醫學科學界對神經退行性疾病，尤其是認知障礙方面的致病機理仍未完全厘清。最近，法國國家健康與醫學研究院、波爾多大學馬然迪神經中心團隊聯合加拿大蒙克頓大學發表的一項最新成果，首次直接證明增強線粒體功能可以逆轉小鼠的記憶缺陷。這一科學發現不僅深化了人們對神經退行性疾病發病機制的理解，也為尋找更有效的治療路徑打開新的思路。

此前不少研究顯示，線粒體功能障礙與神經元損傷關系密切。線粒體常被稱為細胞的“能量工廠”，主要負責合成和提供三磷酸腺苷，為神經元等高耗能細胞的活動提供能量。大腦是人體的高耗能器官，任何能量供給的障礙都可能直接影響認知功能。在很多神經退行性疾病案例中，都可以觀察到線粒體功能衰退。但這一現象究竟是“因”，還是“果”，卻難有定論?！袄靡环N全新的化學遺傳學工具，我們能夠直接操控線粒體的功能，從而驗證認知障礙中的因果關系?！狈▏鴩医】蹬c醫學研究院研究主任喬瓦尼·馬西卡諾表示，隨著線粒體功能衰退，可能導致神經退行性疾病。

本世紀初，科研人員開發出一種名為“DREADD”的化學遺傳學工具。這種工具受體通過基因工程手段植入細胞，平時不受體內物質影響，只有在外源藥物作用下才會被激活，從而實現對細胞活動的“遙控”。DREADD受體多用于研究神經回路，無法直接影響細胞內部的能量代謝。法國等研究團隊的突破在于，將DREADD改造后再靶向表達于線粒體膜，并與一種名為“Gs蛋白”的信號分子結合，從而研發出全新的受體工具。新受體工具就像一個“分子開關”，平時保持關閉，用特定藥物激活時，線粒體就會“加把勁”代謝。激活后的局部神經元中，線粒體活性可提升約10%。這個幅度雖小，卻有利于改善記憶缺陷。

研究團隊首先在培養細胞中驗證了該工具的功能，證實其能夠提升線粒體膜電位和氧耗。隨后，他們又將其運用于小鼠海馬神經元中。海馬是學習和記憶的關鍵腦區，也是神經退行性疾病最早受累的區域。在模型實驗中，團隊對比了阿爾茨海默病和額顳葉癡呆兩類疾病表現，受測試小鼠表現出嚴重行為缺陷，但在激活受體工具后得到明顯改善，幾乎恢復到對照組正常小鼠水平。這說明線粒體功能障礙不僅是伴隨現象，還是認知癥狀的直接原因之一。

研究進一步揭示了可能的作用機制：激活線粒體“開關”后，能量代謝增強，神經突觸活性提升，同時炎癥反應減輕。這些變化可能共同促進了記憶功能的恢復。不過，科學家也承認，分子機制尚未完全明晰，不同腦區的線粒體反應是否一致、長期刺激是否會帶來新的風險，仍待進一步研究。

通過“概念驗證”，該研究展示了靶向線粒體的潛力。過去，人們嘗試以藥物改善線粒體代謝，但往往作用間接、效果有限；使用光激活蛋白的方法，雖能維持線粒體功能，卻依賴外部干預。此次研發的受體工具，可以調動細胞自身的信號系統，讓“能量工廠”重新發力，激活能量轉化的關鍵環節。

不過，將這一成果應用于臨床仍面臨不少挑戰。目前的實驗依賴病毒載體，并通過特定化合物激活，尚在人體難以直接實施。小鼠模型雖能再現神經退行性疾病的部分特征，但人類疾病復雜得多；長期增強線粒體活性，也可能引發氧化應激等潛在副作用。下一步，科研人員計劃利用該受體工具探索不同腦區、不同細胞類型在神經退行性過程中的機制，并評估長期干預對疾病進展和神經元存活的影響。

生命科學極其復雜精密。隨著生物工程手段的不斷豐富，科學家們的研究觸角可以進一步潛入生命的微觀層面。向細胞深處追尋答案，為攻克神經退行性疾病等帶來更多可能。

《 人民日報 》（ 2025年10月27日 14 版）