研究發(fā)現(xiàn)天然免疫細胞抗病毒新機制，為新型潛在藥物提供靶點

想象一下這樣的畫面，外星體即將入侵地球，一支強大的“防御力量”及時出現(xiàn)，并最終幫助人類度過難關……

這樣的場景不僅出現(xiàn)在科幻電影中，事實上，人體在面對病毒感染時，如果不能及時有效地控制病原微生物入侵人體，可能會引起機體死亡或留下后遺癥。而近幾年新發(fā)或暴發(fā)的病毒感染，如禽流感病毒和寨卡病毒等，亟待抗病毒藥物或疫苗來預防和治療。

來自上海的科學家發(fā)現(xiàn)，阻斷細胞內的一種酶的活性可以大幅提高巨噬細胞清除多種病毒的能力，這一發(fā)現(xiàn)或有助于開發(fā)抗病毒感染的新型藥物。

科學家做了這樣一個比喻：當“外星體入侵地球”時，地球表層的預警中心（7-DHC）發(fā)射急救信號（AKT3）到達地心指揮部（IRF3），使得地球衛(wèi)士（IFNβ）大量并迅速集合，運輸?shù)接钪嬷械挚雇庑求w。 中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心供圖

中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所，簡稱分子細胞中心）王紅艷研究組與上海大學魏濱（原中科院武漢病毒所研究員）實驗室合作，發(fā)現(xiàn)細胞內的7脫氫膽固醇還原酶（DHCR7）下調機體先天免疫抗病毒感染的功能與機制，阻斷這個酶的活性可以顯著增強人體免疫“衛(wèi)士”——巨噬細胞清除寨卡病毒（ZIKV）、流感病毒（H1N1）、皰疹病毒（HSV）等多種病毒的“戰(zhàn)斗力”。

該研究為抵抗新發(fā)或高致病性病毒的感染提供了新型藥物靶點。相關論文于北京時間12月25日在國際學術期刊《免疫》（Immunity）在線發(fā)表，相關發(fā)明已申請專利。

膽固醇與心血管疾病密切相關，但最近的研究顯示，降低巨噬細胞的膽固醇合成還有助于抵御病毒感染。本研究通過篩選“鎖定”了對DNA病毒、RNA病毒感染都會出現(xiàn)“異常表達”的一種還原酶“DHCR7”。DHCR7能將7-脫氫膽固醇(7-DHC)轉化為膽固醇，是膽固醇生物合成的最后一步。研究人員在實驗中阻斷DHCR7活性后，能在降低膽固醇的同時促進7-DHC累積，最終增強了一型干擾素（如IFNβ）的產(chǎn)生水平，從而有效阻止病毒感染。

研究人員進一步探索了“信號通路”的構建，發(fā)現(xiàn)類似于“接力棒的傳遞過程”：7-DHC如同免疫衛(wèi)士—巨噬細胞的膜表面的雷達，將病毒入侵“危險信號”，傳遞給巨噬細胞內蛋白激酶AKT3，促進AKT3活化；AKT3隨即與負責基因轉錄的IRF3結合，告訴IRF3緊急產(chǎn)生更多的干擾素IFNβ。這種信號通路就像吹響的“集結號”，最終讓巨噬細胞盡快清除入侵病毒。

有意思的是，治療乳腺癌的化療藥物他莫昔芬（Tamoxifen）曾被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準可以用于抑制DHCR7活性，研究人員在此次研究中發(fā)現(xiàn)了他莫昔芬具有抑制皰疹病毒和塞卡病毒感染的新功能。

該研究揭示一種膽固醇代謝產(chǎn)物7-DHC通過影響先天免疫的信號傳導通路，提高抗病毒反應的新機制，并指出靶向DHCR7能增強抵抗多種病毒感染的功能，這將有助于開發(fā)抗病毒感染的新型藥物。

分子細胞中心肖俊博士和李偉蕓博士后為該論文共同第一作者。此研究工作得到中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所翟琦巍研究員、中國農(nóng)業(yè)科學院哈爾濱獸醫(yī)研究所陳化蘭院士、南京大學模式動物研究所楊中州研究員等的大力合作。研究獲國家自然科學基金委、科技部、中科院等經(jīng)費支持，得到分子細胞中心的動物平臺、細胞平臺、分子生物學技術平臺等支持。

(本文來自澎湃新聞，更多原創(chuàng)資訊請下載“澎湃新聞”APP)