開發(fā)“完美藥物”對抗抑郁

9月14日，《自然-神經(jīng)科學(xué)》發(fā)表中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所研究員陳椰林課題組關(guān)于抗抑郁癥新藥的研究成果。這項“課題做了6年、投稿用了兩年多”的研究，發(fā)現(xiàn)了抗抑郁藥物——艾司氯胺酮的作用機制。審稿人評價這是一項“特別徹底的研究”，根據(jù)相關(guān)靶點和作用機制，研究人員有望開發(fā)出快速抗抑郁且副作用更低的“完美藥物”。

優(yōu)缺點明顯的艾司氯胺酮

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，抑郁癥影響全球3億多人，但目前還缺乏有效的治療藥物。

目前，治療抑郁癥以百憂解為代表的精神類疾病藥物為主。但此類藥物見效緩慢，通常要持續(xù)服用3周以上才能判斷是否起作用，如果不起作用，還要嘗試增加劑量。

“有1/3的患者無論怎么增加劑量或嘗試其他抗抑郁藥物都不見效，試錯成本很高。”陳椰林說，“治療抑郁癥通常要服用半年以上，患者如果貿(mào)然停藥會產(chǎn)生戒斷反應(yīng)。更重要的是，此類藥物不能緩解自殺傾向，有自殺傾向的患者反而不能服用。”

今年4月，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的一款快速抗抑郁藥物Spravato（艾司氯胺酮）鼻噴劑上市。這是我國首個獲批具有全新作用機制的抗抑郁藥物，可快速緩解有急性自殺意念或行為患者的癥狀。

“實際上，氯胺酮在醫(yī)療系統(tǒng)作為麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥已經(jīng)用了幾十年。”論文共同第一作者蘇桐慧介紹說，氯胺酮由左旋和右旋兩個手性對稱分子以1：1的比例混合而成，艾司氯胺酮是其中的一個組分——右旋氯胺酮。

2004年，科學(xué)家偶然發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮有快速抗抑郁效果，可在兩三個小時內(nèi)緩解抑郁癥狀，并且對難治性抑郁癥患者有效，還能緩解自殺傾向。

2019年，艾司氯胺酮獲準(zhǔn)在美國上市。盡管該藥具有優(yōu)異的快速抗抑郁活性，但卻有致幻作用，還有一定的成癮性。這導(dǎo)致該藥被列為管制藥物，必須在指定診所由醫(yī)生監(jiān)護(hù)使用。患者通常要在醫(yī)院待兩三個小時，等幻覺消失后才能離開，造成了極大的用藥不便。

“艾司氯胺酮是一種新的藥物作用機制，但人們并不清楚這個機制是什么。”論文共同第一作者盧毅說，“因為該藥偶然被發(fā)現(xiàn)有抗抑郁效果，且人們不明確其作用機制，所以并未被優(yōu)化過，副作用非常明顯。”

走一條艱難的路

如何基于艾司氯胺酮的機制進(jìn)一步開發(fā)副作用更小的快速抗抑郁藥物，成為該領(lǐng)域關(guān)注的焦點。但有兩個關(guān)鍵問題一直困擾著此類藥物的開發(fā)：一是艾司氯胺酮作用靶點不明；二是艾司氯胺酮的副作用與抗抑郁活性機制是否相關(guān)，兩者能否分開。

艾司氯胺酮在美國上市前，學(xué)術(shù)界就已經(jīng)開始了關(guān)于其作用機制的研究。相關(guān)論文已在2005年正式發(fā)表，討論了氯胺酮的快速抗抑郁活性。因為長期從事谷氨酸受體方面的研究，這些論文引起了陳椰林的注意。

2015年，陳椰林到中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心建立自己的實驗室時，學(xué)術(shù)界對氯胺酮抗抑郁活性機制的研究爭議頗大。一般認(rèn)為NMDA型谷氨酸受體是艾司氯胺酮抗抑郁作用的直接靶點。尤其是GluN2B亞型NMDA受體被廣泛認(rèn)為是直接作用靶點。然而，多個靶向GluN2B的選擇性抑制劑在臨床開發(fā)中均未獲得理想結(jié)果。因此有報道認(rèn)為，艾司氯胺酮的作用機制與NMDA受體根本沒有關(guān)系，甚至有人認(rèn)為真正起作用的活性成分并非艾司氯胺酮本身。

“靶點和藥物作用機制是藥物開發(fā)的評判標(biāo)準(zhǔn)，而藥物開發(fā)領(lǐng)域的原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)主要來自對機制和靶點的確認(rèn)。”陳椰林說，“各種理論眾說紛紜的一個原因是此前的機制研究主要基于藥理學(xué)方法，很難排除藥物脫靶效應(yīng)，對于靶點本身的研究也很有限。遺傳學(xué)方法雖然研究周期長，但可以得出明確結(jié)論，不必?fù)?dān)心藥物可能帶來的脫靶效應(yīng)。”

基于這些想法，陳椰林團(tuán)隊開始用遺傳學(xué)手段解析艾司氯胺酮，通過敲除實驗小鼠潛在靶點的方式，探究藥物的抗抑郁活性。這需要開展確定靶點、培育轉(zhuǎn)基因小鼠、測試抗抑郁活性等一系列工作。顯然，這是個費錢、耗時、需要傾注大量精力的“笨辦法”。

選擇不走捷徑的研究方案，讓陳椰林團(tuán)隊付出了巨大艱辛。團(tuán)隊在初期實驗中屢屢碰壁，直到后來做完全部實驗才發(fā)現(xiàn)，前期依據(jù)主流理論作出的預(yù)測幾乎完全錯誤。

為此，陳椰林付出了8年多時間。這讓陳椰林頗為感慨：“做研究時有很多細(xì)節(jié)必須‘摳’得很清楚，有時候光靠閱讀文獻(xiàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，因為如果你的發(fā)現(xiàn)跟主流觀點一致，說明你的研究沒有取得突破。”

藥物即將進(jìn)入臨床試驗階段

多年深耕讓研究人員不僅明確闡釋了艾司氯胺酮的抗抑郁靶點和作用機制、在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域頂刊發(fā)表了理論文章，還同步進(jìn)行了新藥研發(fā)。

2017年，陳椰林在實驗中敲除小鼠的一個潛在靶點后發(fā)現(xiàn)，氯胺酮的抗抑郁活性消失了，但致幻活性還在。

時隔六七年，陳椰林回憶起當(dāng)時的情景仍難掩興奮，他說：“因為如果抗抑郁活性和致幻活性不能分開，就意味著我們無法把副作用去除，也永遠(yuǎn)開發(fā)不出更好的藥物。”

“這個發(fā)現(xiàn)讓我們確信方向?qū)α耍Ｏ碌亩际羌?xì)節(jié)問題，把它弄清楚就行。”論文共同第一作者付朝穎說。目前，陳椰林所在中心已獲得有快速抗抑郁效果且沒有副作用的“小分子”化合物，并在模式動物中證實了效果。

“相關(guān)藥物研發(fā)有望明年進(jìn)入臨床試驗階段。”陳椰林說，“讓我們一起期待一款造福數(shù)億人的抗抑郁癥新藥正式面世。”（記者 張雙虎）

來源：中國科學(xué)報